Biosynthèse du thiostrepton A, de l’enjeu et des surprises

Produite par la bactérie Streptomyces laurentii, le thiostrepton A est une molécule qui fait rêver l’industrie pharmaceutique. Révélée pour son action antibiotique, efficace contre les variantes les plus dangereuses de Staphylococcus aureus, elle a aussi démontré une action antitumorale dans le cancer du sein. En effet, le thiostrepton A inhibe l’expression d’un proto-oncogène, un atout dans la lutte contre la prolifération de cellules cancéreuses.
Mais la voie de biosynthèse de cette molécule reste encore un mystère. Des chercheurs de l’Inra, en collaboration avec le Max Planck institut d’Heidelberg, en Allemagne, et l’université suédoise des sciences agricoles d’Uppsala, ont découvert une des étapes de sa synthèse en décodant l’action d’une tryptophane méthyltransférase. Grâce à une approche de physico-chimie analytique, les chercheurs ont pu aller au cœur de la réaction et suivre le cheminement des atomes dans la réaction, à l’aide de molécules marquées. La conclusion de ces recherches est la description en détail de cette étape précoce de la biosynthèse du thiostrepton A.
L’enzyme permet le remplacement d’un atome d’hydrogène par un groupe méthyle sur un résidu tryptophane. Une réaction particulièrement périlleuse car elle implique la rupture d’une liaison de cet atome d’hydrogène avec un atome de carbone appartenant au cycle du tryptophane. La tryptophane méthyltransférase réussit ce tour de force en ne s’appuyant pas sur un seul, comme les autres enzymes de la famille des méthyltransférases, mais sur deux cofacteurs, la S-adénosyl méthionine et une cobalamine. Selon Olivier Berteau, de l’unité Microbiologie de l’alimentation au service de la santé de l’Inra, « jamais cette réaction n’a été décrite comme pouvant se dérouler selon ce mécanisme et sur un atome de carbone non activé. »
Tandis que la recherche de l’élucidation fine des étapes de la biosynthèse du thiostrepton A se poursuit, les chimistes de l’Inra s’orientent davantage vers l’étude de nouvelles réactions enzymatiques afin de comprendre leur rôle dans les interactions entre certaines bactéries et l’homme.

Pierre S et al. (2012) Nat Chem Biol, doi:10.1038/NChemBio.1091

Source : Inra