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Dans l’intimité du récepteur de la sérotonine

mardi 5 août 2014

par Agnès Vernet

L’élucidation de la structure moléculaire du récepteur de la sérotonine ouvre de nouvelles perspectives pharmacologiques.

Les récepteurs aux neurotransmetteurs sont cruciaux pour la compréhension des mécanismes physiologiques, le développement de médicaments et la lutte contre les effets secondaires. Une classe de ces protéines échappe encore à l’analyse structurale : la famille des récepteurs à boucle Cys. Ces canaux ioniques composés de cinq sous-unités tirent leur nom d’une séquence de 13 acides aminés, situés à proximité du pore, qui s’achève par une cystéine. Canaux cationiques ou anioniques, ces protéines jouent un rôle central en tant que récepteurs à l’acétylcholine (récepteur nicotinique), au GABA ou encore à la sérotonine (5-HT3R). Jusqu’à aujourd’hui, la représentation de ce dernier s’appuyait sur des homologues bactériens ou issus de Cænorhabditis elegans, les difficultés de stabilisation de la protéine ayant tenu en échec les tentatives de cristallisation des variants métazoaires.
Un groupe franco-suisse de chercheurs, appartenant notamment à l’École polytechnique fédérale de Lausanne et au CNRS, a élucidé la structure du 5-HT3R de la souris, produit à partir de lignées cellulaires cultivées in vitro. Les scientifiques ont cristallisé la protéine en interaction avec VH15, un fragment d’anticorps soluble commercialisé par la biotech marseillaise Theranyx.
La diffraction aux rayons X a permis d’établir la structure de ce récepteur avec une résolution de 3,5 Å. Grâce à ces données, les chercheurs ont confirmé la similarité de structure entre le récepteur mammifère et ses homologues bactériens : le large domaine extracellulaire riche en feuillets β surplombe le pore du canal ionique formé par des hélices α. Le domaine intracellulaire, qui initie le signal cellulaire déclenché par la liaison d’un ligand, est spécifique des métazoaires. Il est composé d’une hélice et d’une boucle post-hélice, qui relie deux domaines des sous-unités.
En étudiant ces résultats, les chercheurs ont mis en évidence des différences avec les précédents modèles : la différence de conformation entre la position ouverte du récepteur et la prédiction de sa conformation fermée est moins importante qu’anticipée. Cette particularité pourrait permettre de concevoir de nouvelles molécules thérapeutiques ciblant des troubles très divers comme le syndrome du côlon irritable, certains types de dépression ou les nausées liées aux chimiothérapies anticancer. D’ailleurs, Theranyx est déjà à l’œuvre.

Hassaine G et al. (2014) Nature, doi:10.1038/nature13552

Structure du récepteur de la sérotonine (rubans bleus) enchâssé dans une membrane lipidique (boules noires et rouges).
© H. Nury/Institut de biologie structurale (CNRS/CEA/Université Joseph Fourier)

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