Découverte d’une protéine clé contre la tuberculose

Jusqu’à présent, on connaissait l’effet antiviral de la protéine ISG15 chez la souris. On sait aussi que cette molécule est induite par les interférons (IFN) α/β. Mais on vient de l’associer très spécifiquement à l’immunité naturelle qui lutte contre la tuberculose chez l’homme. Les recherches publiée dans Science par Dusan Bogunovic, du Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’Université Rockfeller de New-york, mettent en évidence l’existence de variants non fonctionnels du gène ISG15 chez deux enfants non apparentés, très sensibles aux mycobactéries. Ces deux enfants, une fille turque de 15 ans et un garçon iranien de 12 ans, souffrent d’une maladie rare appelée « syndrome de susceptibilité mendélienne aux mycobactéries » (SSMM). Elle se traduit par une prédisposition aux réactions cliniques sévères suite aux infections par les mycobactéries dîtes peu virulentes, comme le bacille Mycobacterium bovis de Calmette et Guérin utilisé dans les vaccins contre la tuberculose. Les patients souffrants de SSMM s’avèrent aussi particulièrement sensibles aux salmonelles et à M. tuberculosis.
Sous l’égide de Jean-Laurent Casanova, de l’unité d’Immunologie et d’hématologie pédiatriques de l’hôpital Necker, l’équipe internationale de généticiens a réalisé une analyse complète des génomes des deux enfants. Elle met en évidence qu’ils portent chacun un variant différent d’ISG15 mais que, dans les deux cas, même après induction par l’IFN α/β, il n’était pas possible de retrouver la protéine ISG15 dans le cytoplasme des cellules des patients. De plus, les biologistes n’ont pas été en mesure de mettre en évidence la forme active de la protéine, c’est-à-dire l’« ISGélisation » d’autres molécules impliquées dans le processus infectieux. Ainsi, ces enfants semblent posséder des formes non fonctionnelles du gène ISG15. Les cultures de cellules issues des deux individus ont montré une absence de réponse immunitaire aux mycobactéries et des réactions normales aux infections virales les plus courantes. Cette dernière observation est particulièrement cohérente avec le fait que ces enfants ne présentent pas de susceptibilité particulière aux virus. Cela laisse penser que le rôle d’ISG15 dans l’immunité antivirale humaine pourrait être différent que celui que l’on lui attribuait chez la souris.
Enfin, la poursuite des analyses cellulaires a permis de révéler l’importance de l’IFN γ dans la signalisation liée à la protéine ISG15 en réponse à une infection par une mycobactérie. Il semblerait donc que le défaut d’ISG15 induise une baisse de sécrétion d’IFN γ ex vivo, ce que les auteurs relient aux phénotypes de SSMM observés in vivo.
Ces recherches ouvrent la voie à la création de systèmes de diagnostic des SSMM mais aussi, à terme, via la compréhension fine des mécanismes de l’immunité antimycobactérienne, à l’élaboration de nouveaux moyens de lutte contre la tuberculose.

Bogunovic D et al. (2012) Science, doi:10.1126/science.1224026

Mycobacterium tuberculosis © Janice Carr
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