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Des acides aminés de synthèse améliorent l’efficacité des biomolécules

lundi 1er septembre 2014

par Agnès Vernet

En créant des acides aminés artificiels capables de générer des nouvelles structures en trois dimensions, la biologie de synthèse s’invite dans la recherche biomédicale.

La structure des protéines détermine une grande part de leur fonction. Quand il s’agit de molécules thérapeutiques, de petites modifications peuvent avoir de grandes conséquences en matière d’effets indésirables ou d’efficacité. La recherche biomédicale construit donc de larges banques de molécules similaires afin d’identifier la structure la plus adaptée à une indication. Pour de très nombreuses molécules thérapeutiques, les repliements liés aux ponts disulfures entre deux cystéines éloignées dans la séquence linéaire est crucial pour la bioactivité. Une conformation très répandue implique ainsi un doublet de cystéines adjacentes qui vont permettre de rapprocher des domaines distants en se liant à des cystéines éloignées. C’est notamment le cas des peptides de la famille des α-conotoxines dont dérivent plusieurs antidouleurs de synthèses.
Lors d’une synthèse, la majorité des protéines prend cette forme bioactive mais une petite proportion se replie dans d’autres conformations faisant intervenir d’autres cystéines. Cela abaisse l’efficacité de la solution contenant ces molécules actives. Afin de résoudre ce problème, des chercheurs de l’École polytechnique fédérale de Lausanne – grâce à des financements du Fonds national suisse pour la recherche scientifique – ont créé des acides aminés dithiols, qui portent deux groupements capables de former des ponts disulfures. Ils limitent le risque de conformations inactives et, en concentrant deux liaison sur un seul point, génèrent même une structure en trois-dimensions légèrement différente des structures naturelles.
Lorsque les chercheurs insèrent un acide aminé dithiol en remplacement de deux cystéines adjacentes dans un antagoniste du récepteur nicotinique à l’acétylcholine – administré au cours des opérations chirurgicales pour provoquer le relâchement des muscles –, ils multiplient l’efficacité de la biomolécule par 7,6. Dans un inhibiteur de protéases sérine – potentiellement utilisé en cardiologie ou en virologie –, l’efficacité devient 40 fois plus importante. Et ce n’est que le début de leur évaluation.

Chen S et al. (2014) Nat Chem, doi:10.1038/nchem.2043

En haut :
Structure en trois dimensions d’un petit peptide contenant un acide aminé dithiol (les deux ponts disulfures sont en jaunes).
© Heinis C

Ci-dessous :
Exemple d’acides aminés dithiols et de leur structure dans l’espace.
© Heinis C

Acides aminés dithiols - © Heinis C

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