HOIL-1 clarifie la génétique de l’immunité

L’immunité est un système bien complexe. Tellement, qu’un seul défaut génétique peut conduire à une grande variété de symptômes. Ainsi, l’inactivation du gène HOIL-1 peut générer simultanément des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Telles étaient les trois pathologies observées chez trois enfants patients à l’Hôpital Necker, à Paris. Vu que deux d’entre eux étaient de la même fratrie, les médecins ont rapidement pensé à une origine génétique. Ils ont donc recherché des anomalies similaires dans les génomes des trois enfants. Ils ont réalisé une cartographie à haute densité des polymorphismes à simple nucléotide, afin de révéler d’éventuelles lésions génétiques larges, et un phénotypage de l’ensemble des exomes pour identifier les plus petites anomalies. Ces approches ont mis en évidence une délétion (différente selon la famille) d’HOIL-1, à l’origine de son inactivation.
Les analyses complémentaires montrent que cette mutation induit un trouble de la régulation des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire, et à l’inverse, un défaut de réponse des lymphocytes B aux pneumocoques, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.
La protéine HOIL-1, produit du gène du même nom, est responsable d’une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d’une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL-1 chez l’homme est responsable d’un défaut secondaire du complexe LUBAC et que ce complexe module différemment le système immunitaire selon le type cellulaire.
Cet éclairage particulier du rôle du complexe LUBAC, par ailleurs très étudié chez la souris, apporte de nouvelles informations sur les balances en jeu dans la régulation de la réaction immunitaire. Ces travaux mettent aussi en lumière une nouvelle maladie rare, qui ne concerne que trois patients aujourd’hui mais dont la description pourrait multiplier le nombre de cas reconnus.

Boisson B et al. (2012) Nature, doi:10.1038/ni.2457