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La biologie synthétique travaille sa com’ cellulaire

mercredi 19 septembre 2012

par Agnès Vernet

Une équipe de bio-ingénierie a conçu un système imitant le système de communication intercellulaire. Cet outil à base de cellules de mammifères reproduit les échanges intervenant dans le développement des vaisseaux.

Si la cellule est la brique élémentaire de la vie, les tissus ne sont pas des murs inertes. Les cellules communiquent entre elles au sein d’un tissu, d’une même famille de cellules et à travers tout l’organisme. C’est là la véritable complexité des organismes multicellulaires. La biologie synthétique s’est attaquée à ce défi.
Des bio-ingénieurs suisses et français menés par Martin Fussenegger, de l’École polytechnique fédérale de Zurich, ont ainsi créé un système synthétique mammifère de communication intercellulaire à double sens (1). Ce réseau synthétique de communication bio-inspiré est implantable et compatible avec le vivant. Un système écologique de synthèse et communicant entre différents règnes (procaryotes, levures et mammifères) avait déjà été publié (2). Mais ces récents travaux montent la barre encore plus haut en proposant un procédé 100 % mammifère et retrorégulé.
Pour y parvenir, les chercheurs ont procédé par étapes. Dans un premier temps, ils ont construit des cellules émettrices, qui réagissent en synthétisant du tryptophane en réaction à un stimuli extérieur – la présence d’indole dans le milieu – et d’autres réceptrices, qui expriment une protéine – ici, la phosphatase alcaline placentaire (PAPh) humaine – sous l’influence de l’acide aminé synthétisé par les premières. Les deux types de cellules ont été caractérisés de manières distinctes puis le système validé dans des co-cultures et enfin, in vivo chez la souris où l’implantation du système a démontré sa compatibilité avec les productions physiologiques de tryptophane de l’animal.
La seconde étape a été de complexifier le système. Pour cela, l’équipe de Martin Fussenegger a fusionné les fonctions émettrices et réceptrices dans une seule cellule et généré un autre type cellulaire : les cellules « processeurs ». Ces dernières expriment un signal « reporter » sous contrôle du tryptophane et vont, concomitamment, rétrodiffuser un signal vers les cellules émettrices/réceptrices afin d’amplifier l’expression de PAPh. Là encore, tous les résultats observés en culture ont été cohérents avec les prédictions de modélisations informatiques. Ce système à double sens a donc été testé dans un modèle de tissu vasculaire.
Pour cette troisième étape, le procédé avait pour finalité d’exprimer de manière séquentielle VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) et l’angiopoïetine 1, deux molécules pro-angiogéniques dont la fonction est complémentaire pour assurer la perméabilité optimale du vaisseau. En effet, VEGF induit cette perméabilité quand l’angiopoïetine 1 la stabilise et la contrôle. Ainsi, la cellule processeur exprimait VEGF comme signal reporter et PAPh a été remplacé angiopoïetine 1 dans la cellule émettrice/réceptrice afin d’imiter un processus naturel de formation des vaisseaux sanguins. Le rétrosignal de la cellule processeur permet donc de stabiliser et de resserrer la couche de cellules en formation. La quantification de synthèse protéique a démontré que le système induit une forte expression de VEGF dans les premières 24h. Puis le système évolue afin d’exprimer l’angiopoïetine 1 48h après le début de l’expérimentation. Il a ainsi été possible de programmer temporellement la perméabilité d’un système vasculaire en développement.
Selon les auteurs, ce type de travaux est l’avenir des réseaux synthétiques de cellules. Ces approches permettront, à terme, l’interconnexion de cellules spécialisées sous contrôle d’appareils synthétiques, puis de concevoir des implants insérables dans les systèmes métaboliques à même d’organiser ou de corriger une communication multicellulaire complexe. Un monde de promesses pour les médecines régénérative et oncologique.

(1) Bacchus W et al. (2012) Nat Biotechnol, doi:10.1038/nbt.2351
(2) Weber W et al. (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104, 10435–40

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