La génétique s’invite en psychiatrie

Parmi les maladies psychiatriques, certaines appartiennent à la classe des « synaptopathies », des troubles de la connexion synaptique. C’est le cas des pathologies du spectre autistique, de retards mentaux, des schizophrénies et des troubles obsessionnels compulsifs et bipolaires. Plusieurs séquences génétiques sont suspectées de participer aux dysfonctions synaptiques sous-jacentes de ces pathologies mentales. Des délétions ou des mutations ponctuelles du gène SHANK3 sont ainsi corrélées avec les synaptopathies. Des recherches menées au Baylor College of Medecine, à Houston au Texas, démontrent que la surexpression de SHANK3 peut aussi induire des comportements pathologiques.
Des souris surexprimant la protéine Shank3, normalement impliquée dans la formation des synapses et la maturation des dendrites, présentent un comportement comparable à un trouble maniaque – très agité – et sont particulièrement sujettes aux crises d’épilepsie. Leurs enregistrements électroencéphalographiques confirment l’altération de l’activité neuronale.
Le rôle de la surexpression de SHANK3 dans la physiopathologie de certains troubles psychiatriques apparaît comme une hypothèse d’autant plus fondée que les chercheurs ont identifié deux patients portant une duplication de la région chromosomique codant ce gène. Le premier est une enfant de 11 ans diagnostiquée pour un trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité, qui présente une duplication d’une séquence comprenant le gène SHANK3 entier et une partie du gène ACR, codant une protéase impliquée dans la pénétration du spermatozoïde dans l’ovule mais pour lequel aucune fonction cérébrale n’a été rapportée. L’autre patient est un homme de 35 ans souffrant d’un trouble bipolaire associé à des crises d’épilepsie qui porte la duplication d’une séquence comprenant les gènes SHANK3, ACR et ARSA, impliqué dans des leucodystrophies mais pas dans des troubles du comportement.
Ce type de recherche pourrait permettre d’améliorer les traitements existants en ciblant plus précisément les mécanismes moléculaires. Ces travaux exacerbent un défaut de personnalisation en psychiatrie. Il a, en effet, été possible de faire disparaître les manies des souris surexprimant la protéine Shank3 avec du valproate, un traitement des troubles de l’humeur, mais un autre traitement de ces troubles, le lithium, est resté sans effet. Or dans la pratique médicale, les patients ne répondant pas au lithium sont très fréquents. La découverte du rôle de la surexpression de SHANK3 dans les synaptopathies pourrait, s’il est confirmé, initier le développement de nouvelles molécules voire d’une psychiatrie personnalisée en fonction du profil génétique.

Han K. et al. (2013) Nature, doi:10.1038/nature12630

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