La thérapie cellulaire flanque une correction génétique

Les amyotrophies spinales sont un ensemble de maladies neuromusculaires génétiques caractérisées par la dégénérescence des motoneurones. La plus fréquente d’entre elles est l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1, gène localisé sur les télomères du chromosome 5. SMN1 est une protéine essentielle pour les motoneurones, dans lesquels elle participe au métabolisme des ARN messagers. Afin de lutter contre cette maladie génétique, des travaux, menés conjointement à l’Université de Milan et à l’institut de recherche privé non lucratif Eugenio Medea, proposent une approche innovante de thérapie cellulaire avec des neurones dérivés de cellules pluripotentes induites (iPS) issues de patients.
À partir de ces cellules malades, les biologistes italiens ont généré des iPS « corrigées » grâce à un vecteur non viral, non intégratif, de type épisomal (au moment de l’épissage de l’ARN messager). Cette réparation est réalisée grâce à un oligonucléotide qui s’associe au gène SMN2 – une copie centromérique quasi-identique de SMN1 – pour le convertir en un variant SMN1-like fonctionnel. Au fil des divisions cellulaires, les iPS perdent le vecteur mais conservent leur correction. Elles sont alors orientées vers la différenciation en motoneurones, qui seront transplantés.
Dans un modèle murin d’amyotrophie spinale, la transplantation de motoneurones issus d’iPS modifiées chez des souriceaux nouveau-nés, non symptomatiques, permet une forte diminution des manifestations de la maladie, notamment une restauration partielle de la fonction musculaire.
La thérapie cellulaire confirme ainsi son intérêt dans le traitement de pathologies génétiques, même neuromusculaires. Néanmoins, la nécessité de produire des lignées cellulaires iPS pour chaque patient reste un obstacle à démocratisation de la procédure.

Corti S et al. (2012) Sci Transl Med 165, ra162

La superposition des sondes (en jaune) montre l’intégration des transplants « corrigés » (en vert) aux motoneurones murins (en rose).
© avec de l’aimable autorisation de Corti S et al. et UNIMI