Le poisson zèbre au secours des épileptiques

D’origine génétique ou lésionnelle, l’épilepsie est un trouble neurologique qui regroupe des réalités cellulaires et moléculaires très variées. Les phénotypes les plus rares sont parfois orphelins de solutions thérapeutiques adaptées. C’est le cas du syndrome de Dravet. Provoqué, pour deux tiers des cas, par une mutation spécifique du gène codant le canal sodium voltage-dépendant SCN1A, il ne concerne pas plus d’une naissance sur 20 000. Ces enfants risquent d’être confrontés à de violentes crises d’épilepsie au cours de leur première année et de présenter d’importants retards mentaux, des troubles psychomoteurs permanents, voire une épilepsie récurrente grave. Mais pour développer des approches thérapeutiques efficaces, il faut un bon modèle animal. Il est aujourd’hui admis que la souris ne permet pas de reproduire la physiopathologie complexe de l’épilepsie. Le poisson zèbre (Dario rerio), en revanche, semble un candidat convaincant.
Des recherches menées à l’Université de Californie à San Francisco confirment la pertinence du vertébré aquatique. La distribution naturelle en canaux sodium voltage-dépendants de D. rerio est assez conforme à celle observée dans l’espèce humaine : quatre sous-types dont celui codé par le gène scn1lab, qui ne s’exprime que dans le système nerveux central et présente une similarité de séquence de 77 % avec le gène humain SCN1A. Par mutagenèse chimique, les biologistes ont généré des poissons zèbres mutants pour scn1lab. Or ils remplissent toutes les conditions pour valider un modèle pathologique : que ce soit au niveau moléculaire ou comportemental, ces poissons zèbres mutants présentent des crises spontanées et résistantes aux traitements. Pour évaluer l’intérêt de leur modèle, les chercheurs ont criblé une banque de molécules chimiques validées par la FDA. Les larves de poissons zèbres étant transparentes, elles autorisent cette opération à haut débit grâce à des marqueurs fluorescents qui en permettent le suivi (photo). Résultat : les scientifiques ont identifié le clémizole, un antihistaminique développé en 1952, comme capable d’inhiber efficacement les crises convulsives. Si la molécule doit encore traverser les essais cliniques pour démontrer son intérêt thérapeutique, ces travaux suggèrent que la construction de modèles animaux de qualité ouvre de nouvelles possibilités médicales et peut révéler des molécules anciennes, bien caractérisées, auxquelles il ne manque que de nouveaux usages.

Baraban SC et al. (2013) Nat Commun,
doi :10.1038/ncomms3410

Le poisson zèbre à l’état larvaire permet de cribler les molécules chimiques à haut débit.
© G.A. Hortopan, S.C. Baraban