Maladie d’Alzheimer et maladies à prions : même combat

Les maladies à prions (maladie de Creutzfeld-Jakob ou MCJ chez l’homme) et la maladie d’Alzheimer sont associées à l’accumulation dans le cerveau de protéines toxiques provoquant la mort des neurones : la protéine prion scrapie (PrP^sc) dans le cas de la MCJ et les peptides de β-amyloïde (Aβ) dans la maladie d’Alzheimer. On sait depuis quelques années que la production de ces deux types de protéines a pour origine un défaut de clivage de la protéine prion non pathologique (PrP^c) dans le premier cas et de la protéine APP, précurseur des peptides d’Aβ. Mais on ne connaissait pas la raison de ce clivage. Du moins jusqu’à l’identification par Mathéa Pietri (Inserm, Université Paris Descartes) et ses collaborateurs de la chaîne de réactions responsables de ce « blocage », que les chercheurs expliquent par la dérégulation de l’α-sécrétase TACE (TNFα Converting Enzyme) normalement présente à la surface des neurones pour exercer son activité de clivage à la fois vis-à-vis de la PrP^c, d’APP et des récepteurs au facteur inflammatoire TNFα (TNFR). Sauf dans le cas des neurones malades, où la séquestration de la protéase à l’intérieur des cellules empêche son rôle neuroprotecteur. Une séquestration que les chercheurs expliquent par la suractivation de la kinase PDK1. Celle-ci joue un rôle clé dans le contrôle de la localisation de TACE et son inhibition pourrait, dès lors, constituer un levier thérapeutique permettant la restauration du rôle neuroprotecteur de TACE à la surface cellulaire.

Pietri M et al. (2013) Nat Med, doi:10.1038/nm.3302