Quand la génétique se mêle de tuberculose

Parmi les allèles favorisés par l’évolution, il en existe qui correspondent à des pertes de fonction. C’est notamment le cas du récepteur extracellulaire purinergique P2X7 qui, sous sa forme active, initie une cascade inflammatoire en présence d’ATP dans le milieu extracellulaire, c’est-à-dire en cas de mort cellulaire au sein d’un tissu. Ce phénomène pourrait s’expliquer par l’influence négative de ce récepteur membranaire en cas d’infection par une souche très virulente de tuberculose. Les travaux de chercheurs de l’Université de São Paulo, au Brésil, qui ont évalué les conséquences de l’infection par deux souches hypervirulentes – Mycobacterium tuberculosis 1471 et M. bovis MP287/03 – chez des souris génétiquement modifiées, vont dans ce sens.
Chez des souris réputées résistantes à la mycobactérie – les souris C57BL/6 appelées aussi « Black 6 » –, une faible dose de ces deux souches conduit à l’apparition rapide de nécroses pulmonaires et au décès des animaux. En revanche, chez des souris dépourvues du gène P2X7, les symptômes sont plus légers : l’infection pulmonaire n’est pas nécrotique et les animaux survivent plus longtemps.
Des analyses in vitro montrent que le récepteur P2X7 participe à un cercle vicieux en cas d’infection par des mycobactéries hypervirulentes. Ces souches conduisent à la destruction massive des macrophages, ce qui provoque la libération de grandes quantités d’ATP dans le milieu extracellulaire. En réponse, l’activation des cytokines par P2X7 accélère la nécrose due aux macrophages et la dissémination des agents pathogènes. En revanche, lors d’une infection par une souche moins virulente de M. tuberculosis, qui induit une part négligeable de destruction chez les macrophages, le récepteur purinergique participe au contrôle de la maladie.
Non seulement ces travaux expliquent le maintien dans la population d’allèles sans fonction du gène P2X7, mais ils proposent une cible de recherche pour le développement de nouvelles méthodes de lutte contre les souches les plus virulentes, l’inactivation du récepteur extracellulaire semblant contenir partiellement l’infection.
Une découverte qui devrait intéresser les 33 pays concernés – dont la France et les États-Unis – par le nouveau plan d’élimination de la tuberculose de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et de l’European Respiratory Society. D’ici à 2050, ces deux institutions espèrent ainsi éliminer la tuberculose – c’est à dire maintenir son incidence sous la barre du cas par million d’habitants et par an – des zones qui présentent aujourd’hui le moins de cas – soit moins de 100 cas de tuberculose par million d’habitants et par an.

Amaral EP et al. (2014) PLoS Pathogens 10, e1004188

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M. tuberculosis en microscopie électronique.
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