Un coup d’éponge sur le VIH

En 2006, des chercheurs de l’Université d’Osaka, au Japon, isolait 4 alcaloïdes stéroïdiens chez l’éponge de mer Corticium simplex, connue depuis plus de 100 ans (1). Ces molécules, dénommées cortistatines A à D, ont révélé d’importantes propriétés antiprolifératives, en particulier la cortistatine A (CA). Propriétés qui n’ont pas tardé à susciter l’intérêt des chercheurs dans les domaines de la lutte contre le cancer bien sûr, mais aussi contre l’infection à VIH. L’approvisionnement en CA étant limité, un concours est organisé en 2008 pour synthétiser la molécule de la façon la plus efficace possible. C’est une équipe du Scripps Research Institute de Californie, dirigée par le chimiste Phil Baran, qui remporte le concours en synthétisant un analogue de la molécule : la didéhydrocortistatine A (dCA). D’autres chercheurs du Scripps Research Institute, en Floride cette fois, se sont penchés sur l’effet de cette version synthétique de la CA sur l’infection au VIH (2). Leurs résultats ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe.
Ces chercheurs ont découvert que la dCA se fixe sur la protéine Tat, un activateur de l’expression des gènes du virus indispensable à la réplication de ce dernier. La protéine Tat joue, en effet, le rôle de médiateur en permettant l’association du facteur d’élongation de la transcription de la cellule hôte pTEFb et l’élément de transactivation TAR du génome viral. En se fixant au site de liaison de Tat destiné à recevoir TAR, la dCA entre en compétition avec ce dernier et inhibe l’initiation comme l’élongation lors de la réplication des VIH de types 1 et 2, aussi bien dans les cellules nouvellement infectées que dans les réservoirs du virus, ce dont les autres antirétroviraux sont incapables.
La molécule a ainsi réduit, in vitro, de 99,7 % la production virale à partir des lymphocytes T CD4 (LT CD4, la cible du VIH) isolés de patients traités par multithérapie et chez lesquels le virus était indétectable. Et chez les patients avec une charge virale détectable, l’adjonction de dCA à leur traitement multithérapeutique a réduit de 20 % supplémentaires le taux de réplication virale dans les LT CD4. Dernier élément intéressant, le retrait de la dCA du milieu de culture n’entraîne pas de résurgence de l’infection...
Alors, la dCA serait-elle la molécule miracle tant attendue par des millions de malades ? Il est encore trop tôt pour le savoir, les essais cliniques étant encore bien loin, même si, selon les auteurs, la dCA a déjà la structure d’un médicament, est efficace à doses très faibles et ne présente aucune toxicité cellulaire pour le moment.

(1) Aoki S et al. (2006) J Am Chem Soc 128, 3148-9
(2) Mousseau G et al. (2012) Cell Host Microbe 12, 97-108

Source : The Scripps Research Institute

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