Biofutur, le mensuel européen des biotechnologies

Premier clonage humain à visée thérapeutique

Agnès Vernet — 2013-05-21T03:00:00Z

Pour la première fois, des chercheurs ont réussi à produire des cellules souches embryonnaires humaines par transfert d'un noyau de cellule somatique.

Atteindre le Saint Graal du biologiste. Des chercheurs de l'Université des sciences et de la santé et du Centre national de recherche sur le primate de l'Oregon ont démontré la faisabilité d'un clonage à visée thérapeutique chez l'homme. La même équipe avait réussi cette délicate opération en 2007 sur un modèle de singe. Mais depuis, de très nombreux laboratoires se sont cassés les dents pour transférer cette approche à l'espèce humaine. Les causes de cet échec ? Une anomalie du développement des embryons produits, incapables de se diviser au-delà du stade huit cellules. Les biologistes américains ont surpassé ces obstacles en identifiant les événements critiques responsables de l'arrêt des divisions de l'embryon : l'extraction du fuseau de division, la fusion avec la cellule donneuse et enfin l'activation du cytoplasme. Il semblerait en effet que certaines activités kinase présentes dans le cytoplasme de l'ovocyte receveur soient cruciales pour relancer le développement de l'embryon. En appliquant la technique à des ovocytes de très haute qualité, il a été possible d'obtenir des lignées de cellules souches embryonnaires dont le génome nucléaire est strictement identique à celui des fibroblastes, les cellules somatiques dans lesquelles les noyaux ont été prélevés. Les premiers tests montrent que les cellules souches ainsi dérivées sont compatibles avec une utilisation à visée thérapeutique. Si cette expérience s'avère reproductible par d'autres équipes, il sera bientôt possible de proposer des thérapies s'appuyant sur des cellules souches embryonnaires issues dérivées du patient. Ce progrès technique permettra de s'affranchir des complications liées à l'instabilité des cellules souches pluripotentes induites et ouvrira de nouveaux champs médicaux en particulier dans les traitements des maladies dégénératives ou dans le cadre de la médecine personnalisée.

Tachibana M et al. (2013) Cell,
doi:10.1016/j.cell.2013.05.006

L'énuléation de l'ovocyte est l'une des premières étapes du clonage à visée thérapeutique.
© Cell/Tachibana et al.

NCoV, un nouveau SRAS ?

Agnès Vernet — 2013-05-15T03:00:00Z

De l'Arabie Saoudite jusqu'à la France, les chercheurs de l'Institut Pasteur de Paris suivent à la trace le nouveau Coronavirus.

Identifié pour la première fois dans un échantillon d'un patient saoudien daté d'avril 2012 et analysé a posteriori, le nouveau virus du genre Coronavirus, baptisé NCoV (pour novel Coronavirus), a été confirmé chez 34 patients à ce jour. Il n'est pas sans rappeler son cousin SARS-CoV, responsable du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) qui avait terrorisé la planète de 2002 à 2004. Les deux virus sont, en effet, très semblables génétiquement et cliniquement. « Jusqu'en 2002, on associait les Coronavirus aux simples rhumes, explique Arnaud Fontanet, épidémiologiste spécialiste des maladies émergentes à l'Institut Pasteur de Paris. Depuis le SRAS, nous savons qu'ils peuvent être responsables d'infections pulmonaires graves voire mortelles. »
Comme le virus à l'origine du SRAS, le génome de NCoV présente de fortes similitudes avec un Coronavirus des chauves-souris. Il semblerait donc que le petit mammifère volant soit une source primaire du nouveau virus. Un animal intermédiaire paraît également indispensable pour favoriser son humanisation et donc sa transmissibilité à l'homme. La civette palmée, petit carnivore apprécié des gastronomes chinois, aurait joué ce rôle pour le SRAS. Dans le cas du NCoV, l'intermédiaire reste encore inconnu et les autorités sanitaires saoudiennes mènent actuellement des tests dans les différents élevages du pays pour identifier ce réservoir animal.
Du point de vue clinique, ce nouveau virus semble peut transmissible – seuls 34 cas ont été confirmés en un an – et responsable d'une mortalité élevée – 18 décès, soit une mortalité de 50 %. En l'absence de contre-exemple, les épidémiologistes supposent qu'il possède les mêmes caractéristiques infectieuses que le SRAS : l'infection est toujours accompagnée de symptômes, il n'existe pas de contagion avant leur apparition et la transmission interhumaine nécessite des contacts étroits. Si ces données sont corroborées, l'épidémie pourrait être assez facilement circonscrite. Mais Arnaud Fontanet appelle à la prudence : « Nous travaillons sur une très petite série de cas, il pourrait y avoir des surprises ».

Le SRAS, qui fit trembler la planète entre 2002 et 2004, est génétiquement proche de NCoV, le Coronavirus qui infecte deux patients en France, hospitalisés au CHRU de Lille.
© DR

Contrôler la repousse des dents

Agnès Vernet — 2013-05-14T03:00:00Z

L'étude des mécanismes sous-jacents au renouvellement des dents chez l'alligator américain pose les premières pierres d'une médecine dentaire régénératrice.

Quand on est stomatophobe – avoir peur du dentiste –, on en vient parfois à envier les nombreux vertébrés capables de faire repousser leurs dents. On rêve d'en finir avec la fraise et autres turbines et que les dentistes maîtrisent enfin les cellules souches. Encore faut-il les identifier. Or la genèse des dents reste un phénomène mystérieux.
Des chercheurs des universités américaines de Californie du Sud, à Los Angeles, et de Georgie, à Athens, en collaboration avec l'Université nationale de Taiwan à Taipei, proposent d'utiliser l'alligator américain (Alligator mississippiensis) comme modèle d'étude. Cette espèce de crocodile possède une dentition organisée comparable à celle des mammifères et peut régénérer une dent jusqu'à 50 fois pour les animaux les plus âgés. Comme nous, les crocodiles possèdent un palais secondaire et des os dentaires creux. Ils sont donc de bons candidats pour l'exploration du renouvellement des dents.
En révélant les mitoses à différentes étapes du développement des dents, les biologistes ont identifié le tissu où nichent les précurseurs odontogéniques : la lame dentaire, un épithélium à l'interface de la dent et de la gencive. Morphologiquement, chaque unité dentaire est composée d'une dent fonctionnelle, d'une dent fille et d'une lame dentaire. L'ensemble forme l'unité familiale complexe de la dent. D'après ces premières données, l'initiation de la formation d'une nouvelle dent fait appel à la β-caténine, donc à la voie Wnt, mais aussi à des signaux cellulaires impliqués dans la différenciation neurale, comme la molécule d'adhésion cellulaire ténascine-C.
Sachant qu'après la pousse des dents définitives, l'homme conserve un résidu de lame dentaire, ces travaux sont peut-être l'aube d'une nouvelle forme de médecine dentaire : l'odontologie régénératrice.

Wu P et al. (2013) Proc Natl Acad Sci USA,
doi:10.1073/pnas.1213202110

L'organisation des dents des alligators ressemble à celle des mammifères.
© Cheng-Ming Chuong/PNAS

P. vivax voyage entre l'homme et le singe

Safi Douhi — 2013-05-07T03:00:00Z

Une équipe internationale a découvert que les lignées de Plasmodium vivax infectant les grands singes africains seraient plus anciennes que celles qui infectent l'homme.

Une équipe internationale regroupant des chercheurs de l'IRD, du CNRS, de l'université et du CHU de Toulouse, du Centre international de recherches médicales de Franceville et de l'Institut de recherches sur l'écologie tropicale, au Gabon, et de l'Université de Californie à Irvine apporte un éclairage nouveau sur l'origine de l'infection humaine à Plasmodium vivax, moins connu que son proche parent P. falciparum mais tout de même deuxième agent du paludisme dans le monde.
En analysant et en comparant le génome de P. vivax chez des grands singes d'Afrique (gorilles et chimpanzés) et des hommes du monde entier, l'équipe internationale pilotée par Franck Prugnolle, chercheur au CNRS au Laboratoire Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (CNRS, IRD, Universités de Montpellier 1 et 2), a démontré que les parasites simiens forment un groupe génétique distinct, bien plus diversifié que celui des parasites de l'homme. Une découverte surprenante qui suggère une origine plus ancienne de la lignée parasitaire simienne africaine alors que les scientifiques pensaient que P. vivax était apparu chez l'homme en Asie, à l'issue d'un transfert de parasites de petits singes.
L'hypothèse des chercheurs est que le parasite aurait connu deux vagues d'expansion au cours de son histoire évolutive. La première, très probablement à partir de l'Asie, serait à l'origine de la lignée découverte chez les grands singes africains. La seconde, ultérieure, aurait, quant à elle, engendré la lignée qui parasite l'homme aujourd'hui. Reste maintenant à déterminer l'origine géographique de cette seconde vague.
Dans leur étude, les chercheurs montrent, par ailleurs, que les transferts de P. vivax des singes à l'homme – ou inversement – sont possibles alors qu'aucun lien entre les parasites circulant chez les grands singes africains et l'homme dans les autres régions du monde n'avait encore été établi. Un parasite appartenant à la lignée simienne africaine a ainsi été isolé chez un patient de retour d'un séjour dans les forêts d'Afrique Centrale et chez une espèce de moustique de la forêt équatoriale connue pour piquer l'homme. Les chercheurs ont également relevé le cas d'un chimpanzé en République Démocratique du Congo, infecté par une souche très proche génétiquement de la lignée humaine de P. vivax.
Des découvertes qui apportent une contribution nouvelle à la résolution d'un ancien paradoxe concernant l'infection de voyageurs par P. vivax en Afrique Centrale, alors que le parasite n'infecte pas les populations humaines, largement résistantes, de cette région. Elles posent également la question du rôle des grands singes comme réservoir de parasites pour l'homme.

Prugnolle F et al. (2013) Proc Natl Acad Sci USA, doi : 10.1073/pnas.1306004110

Gamétocyte de P. vivax dans un échantillon sanguin
Via Wikimedia Commons

La différenciation selon le sens de Wnt

Safi Douhi — 2013-05-06T03:00:00Z

Une méthode ingénieuse met en évidence l'implication d'une protéine Wnt dans la division asymétrique des cellules souches

Une cellule souche sait se diviser de manière asymétrique, en créant une cellule souche et une cellule davantage différenciée. Si ce mécanisme est observé in vivo, il reste très difficile à reproduire in vitro, le milieu de culture étant homogène. Des chercheurs de l'Université Stanford ont mis au point une technique afin d'étudier, en culture, l'influence spatiale de signaux impliqués dans la différenciation. Ils ont attaché la protéine Wnt3a, responsable du maintien de la pluripotence chez les cellules souches embryonnaires (CSE) de souris, à une bille superparamagnétique qu'ils ont introduite dans des cultures de CSE.

La suite dans le n° 343 de Biofutur de mai 2013

IMG/flv/wnt_differenciation.flv

La bille superparamagnétique recouverte de la protéine Wnt3a (en bleu) influe sur l'orientation de la mitose dans les cellules souches.
© S. J. Habib

Une clé génétique pour comprendre les migraines

Agnès Vernet — 2013-05-02T06:24:48Z

Une kinase pourrait aider à élucider le mystère pathogénique de la migraine.

Trouver une cause génétique à certains cas de migraine serait un grand pas dans la compréhension des mécanismes moléculaires en jeu. Sachant que 20 à 30 % de la population américaine souffrent de cette affection neurologique, l'enjeu est de taille. C'est ainsi que des chercheurs répartis sur le territoire américain – sur les sites de Los Angeles et de San Francisco de l'Université de Californie, à l'Université de l'Utah à Salt Lake City et à l'Université Brigham Young de Provo (Utah) – se sont associés pour étudier des familles de migraineux.
Grâce à deux familles dont plusieurs membres souffrent de migraines avec aura – un ensemble d'anomalies visuelles, sensorielles ou du langage précédant les céphalées, associées à des troubles du sommeil –, les chercheurs ont identifié deux mutations non-sens distinctes – une par famille – dans le gène codant la kinase lδ. Cette sérine thréonine kinase ubiquitaire liée à l'horloge circadienne est impliquée dans d'autres signalisations cérébrales. In vitro, ces deux mutations réduisent l'activité enzymatique. Des souris exprimant un des mutants de la kinase lδ se distinguent par un abaissement du seuil de la douleur induite par un agent déclenchant les céphalées. Les ondes cérébrales des animaux dessinent un schéma modifié qui pourrait révéler la trace physiologique d'une intensification des auras. Enfin, les astrocytes de ces souris présentent une augmentation de la signalisation calcique. La physiologie des animaux portant la mutation ressemble donc beaucoup à celle des humains souffrant de migraines.
L'ensemble de ces arguments ouvre un nouveau champ d'exploration. Il s'agit de confirmer l'implication de la kinase lδ et d'élucider comment la diminution de son activité enzymatique contribue aux migraines. L'enzyme pourrait ainsi être à l'origine d'une grande avancée dans l'élucidation des mécanismes pathogènes. Et si ces résultats sont confirmés par d'autres études, elle deviendra une cible pour l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Brennan KC et al. (2013) Sci Transl Med 183, 183ra56

H7N9, le virus venu d'Extrême Orient

Agnès Vernet — 2013-04-25T03:00:00Z

La nouvelle grippe aviaire apparue en Chine cumule les facteurs de dangerosité.

En moins de deux mois, selon l'Agence européenne de prévention et de surveillance (ECDC), le virus H7N9 aurait infecté plus de personnes que le H5N1 en une décennie. Face à ce constat, des experts de l'Université de Hong Kong estiment que ce nouvel agent pathogène aviaire est non seulement plus difficile à traquer que la souche H5N1, mais aussi plus facilement transmissible à l'homme.

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Parry J (2013) Br Med J 346, f2568

Un gène qui rajeunit les cœurs

Agnès Vernet — 2013-04-23T03:00:00Z

En identifiant un gène clé de la différenciation des cardiomyocytes, un consortium international ouvre la voie d'une médecine revigorante.

Des chercheurs de l'Université du Texas, en collaboration avec l'École de médecine du Caire et l'Université du Queensland en Australie, ont identifié le gène Meis1 responsable de l'arrêt de la division des cellules cardiaques, empêchant la régénération du muscle vital. La découverte pourrait, à terme, permettre de lutter efficacement contre les insuffisances cardiaques en redonnant un coup de jeune à des cœurs vieillissants.

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Mahmoud AI et al. (2013) Nature doi:10.1038/nature12054

À la recherche de patients volontaires

Agnès Vernet — 2013-04-17T03:00:00Z

L'Association française des hémophiles lance un appel à la mobilisation des patients pour les essais cliniques.

Quel que soit la pathologie, le développement de nouveaux traitements passe forcément par les essais cliniques. Dans le cas des maladies rares, la question du recrutement de patients est critique. Face à cet enjeu, l'Association française des hémophiles (AFH) et ses partenaires, parmi lesquels le laboratoire suédois Sobi, mettent à profit la Journée mondiale de l'hémophilie, mercredi 17 avril, pour sensibiliser le grand public. Le slogan « Tous ensemble pour que la recherche avance », que l'on peut lire sur les affiches de l'association, est aussi un appel à la mobilisation des patients.
Pathologie génétique liée au chromosome X, l'hémophilie a bénéficié de grands progrès médicaux ces dernières décennies. Dans les années 1960, l'apparition de facteurs de coagulation concentrés a permis le développement de la perfusion à domicile. Il est aujourd'hui possible de proposer des facteurs de coagulation recombinants et de cibler la molécule déficitaire, le facteur VIII pour l'hémophilie A et le facteur IX pour la B. Grâce aux avancées thérapeutiques, l'espérance de vie des patients souffrants d'hémophilie sévère – où la coagulation est très ralentie – s'est fortement allongée. De moins de 11 ans avant les années 1960, « elle se rapproche significativement de celle de la population contrôle, en l'absence d'infection virale », explique Claude Négrier, directeur du Centre de référence de l'hémophilie au CHU de Lyon.
L'avenir des traitements anti-hémophilies est tourné vers la biotechnologie. Les soins de demain comprendront des facteurs de coagulation recombinants à durée de vie allongée, des thérapies géniques – en cours d'essais cliniques pour l'hémophilie B mais pas encore pour la A, la régulation du gène du facteur VIII restant trop complexe à reproduire. Ces approches pourront peut-être limiter la réaction immunitaire liée aux traitements qui constituent aujourd'hui la principale complication. Ces nouvelles approches thérapeutiques nécessitent une validation clinique, donc le recrutement de patients volontaires, bien informés et disposés à se soumettre aux contraintes et rigueurs des études cliniques. Le défi est de taille compte tenu des difficultés de recruter des patients alors même que « la vie des personnes hémophiles peut encore être grandement améliorée », selon Cédric Hermans, des Cliniques universitaires Saint Luc de Bruxelles, en Belgique.

Source : Sobi

On ne devient pas macrophage par hasard

Agnès Vernet — 2013-04-15T03:00:00Z

La différenciation des cellules souches hématopoïétiques en macrophages circulants est parfois induite par l'infection elle-même.

Contrairement à l'idée généralement admise, la voie de différenciation dans laquelle s'orientent les cellules souches hématopoïétique (CSH) ne doit pas tout au hasard. Des chercheurs du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (Inserm, CNRS) ont démontré que des situations de stress pour l'organisme, telles qu'une infection ou une inflammation, peuvent inciter les CSH à se différencier préférentiellement en macrophage, ce qui apporte une réponse à la situation d'urgence.
Cette découverte est issue de l'étude de la réponse des CSH à la M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), une cytokine libérée lors d'épisodes infectieux ou inflammatoires. Les chercheurs de Marseille ont démontré que cette molécule signal active directement un gène codant le facteur de transcription PU.1, central dans la voie de différenciation myéloïde.
In vitro, la vidéo-microscopie en fluorescence montre une activation du promoteur de PU.1 sous l'influence d'un milieu riche en M-CSF. De plus en plus de cellules vont exprimer ce gène et s'inscrire dans une voie de différenciation marquée par la signature génique des cellules myéloïdes. In vivo, de fortes concentrations systémiques de M-CSF activent l'expression de PU.1 via un récepteur spécifique à la cytokine et induisent la différenciation préférentielle en cellules myéloïdes.
Ces résultats mettent à mal l'idée que le choix de la lignée dans laquelle se différencient les CSH se fait au hasard. Sensibles aux signaux physiologiques, elles réagissent à un marqueur moléculaire de l'infection en augmentant le nombre de macrophages circulants. Ces données ouvrent un nouvel axe de recherche pour le développement de traitements stimulant la réponse naturelle aux infections, une approche très attendue en particulier chez des patients immunodéprimés suite à une greffe.

Mossadegh-Keller N et al. (2013) Nature,
doi:10.1038/nature12026